Có hai nhóm nguyên nhân chính dẫn đến giảm tiểu cầu là tăng phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi và giảm sinh tiểu cầu ở tủy xương. Nhìn chung, nguyên nhân gây bệnh rất phực tạp vì ở mỗi nhóm nguyên nhân lại có các bệnh khác nhau gây nên.
Một số nguyên nhân gây bệnh đã xác định được như: bị nhiễm trùng nặng, nhiễm kí sinh trùng, nhiễm virus cúm, sởi, quai bị, viêm gan siêu vi… Các bệnh có lách to như xơ gan, cường lách. Các bệnh tự miễn như Lupus ban đỏ, viêm nút động mạch, viêm đa khớp dạng thấp… Các bệnh về máu như suy tủy toàn bộ, xơ tủy, ung thư máu, ung thư hạch, ung thư tủy di căn, thiếu máu tiêu huyết tự miễn…
Bên cạnh đó giảm tiểu cầu còn có thể gây nên do độc chất và một số loại thuốc như: thuốc an thần, thuốc hạ nhiệt, thuốc kháng sinh, một số loại thuốc cảm cúm…
Ngoài ra, một số bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nhưng không xác định được nguyên nhân, hay còn được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn.